2022年3月31日，圓因生物科學創(chuàng)始人北京大學魏文勝教授實驗室在Cell雜志上在線發(fā)表了題為：Circular RNA Vaccines against SARS-CoV-2 and Emerging Variants的研究論文。首次報道了環(huán)狀RNA疫苗技術平臺，以及據此開發(fā)的針對新冠病毒及其一系列變異株的環(huán)狀RNA疫苗。該項研究中制備的針對新冠病毒德爾塔變異株的環(huán)狀RNA疫苗（circRNARBD-Delta）對多種新冠病毒變異株具有廣譜保護力（圖1）。
圖1 新冠肺炎病毒circRNA疫苗研發(fā)示意圖
作為近幾年興起的突破性醫(yī)學技術，mRNA疫苗的基本原理是通過脂納米顆粒（LNP）將mRNA導入體內來表達抗原蛋白，以刺激機體產生特異性免疫反應。2019年底新冠肺炎（COVID-19）暴發(fā)后，針對性的mRNA疫苗（Moderna mRNA-1273; Pfizer/BioNTechBNT162b2）在多種疫苗類型中脫穎而出。mRNA疫苗的修飾及遞送技術均產生于國外機構，制約了我國mRNA疫苗及其治療技術的發(fā)展和應用，因此亟需發(fā)展新型、高效的疫苗技術。與線性的mRNA不同，環(huán)狀RNA分子呈共價閉合環(huán)狀結構，不含5’-Cap和3’-polyA結構；且不需要引入修飾堿基, 其穩(wěn)定性高于線性RNA。但是RNA的環(huán)化方法、純化策略尚不成熟，其潛在的免疫原性對疫苗研發(fā)的影響并不清楚，諸多未知因素制約著環(huán)狀RNA的研發(fā)應用。魏文勝團隊首先建立了體外高效制備高純度環(huán)狀RNA的技術平臺，針對新型冠狀病毒及其變異株，設計了編碼新冠病毒刺突蛋白（Spike）受體結構域（RBD）的環(huán)狀RNA疫苗。實驗證明，該疫苗可以在小鼠和恒河猴體內誘導產生高水平的新冠病毒中和抗體以及特異性T細胞免疫反應，并可以有效降低新冠病毒感染的恒河猴肺部的病毒載量，顯著緩解新冠病毒感染引起的肺炎癥狀（圖2）。
圖2 CircRNA疫苗接種在小鼠和恒河猴體內提供了顯著性保護
一系列的對比評估表明，與mRNA疫苗相比，circRNA疫苗具有以下特點或優(yōu)勢（圖3）：1）circRNA具有更高的穩(wěn)定性，可以在體內產生更高水平、更加持久的抗原；2）circRNA疫苗誘導機體產生的中和抗體比例更高，可以更有效地對抗病毒變異，降低疫苗潛在的抗體依賴增強癥（ADE）副作用；3）circRNA疫苗誘導產生的IgG2/IgG1的比例更高，表明其主要誘導產生Th1型保護性T細胞免疫反應，可以有效降低潛在的疫苗相關性呼吸道疾?。?/span>VAERD，Vaccine-associated enhanced respiratory diseases）副作用。
圖3 CircRNA疫苗的特點和優(yōu)勢（相比于mRNA疫苗）
此外，在新冠病毒奧密克戎突變株被世界衛(wèi)生組織列為值得關注的變異株（Variants of Concern，VOC）后，研究團隊緊急啟動了針對該突變株的環(huán)狀RNA疫苗研發(fā)。在獲得病毒序列信息的30天內，完成了從疫苗生產、小鼠免疫到有效性評估的全流程。研究發(fā)現，基于奧密克戎變異株的環(huán)狀RNA疫苗（circRNARBD-Omicron）的保護范圍狹窄，其誘導產生的抗體只能夠中和奧密克戎變異株。而針對德爾塔變異株設計的環(huán)狀RNA疫苗（circRNARBD-Delta）則可以在小鼠體內誘導產生廣譜的中和抗體，有效中和包括奧密克戎株在內的多種新冠變異株（圖4）。
圖4 針對新冠病毒德爾塔變異株設計的circRNARBD-Delta疫苗是一種具有廣譜保護力的候選疫苗
以上結果表明，針對新冠病毒德爾塔變異株設計的circRNARBD-Delta疫苗是具有廣譜保護力的新冠肺炎候選疫苗，該研究也為針對當前新冠變異株迅速傳播的疫苗研發(fā)和接種策略提供了參考依據。同時，該項平臺型技術的建立在感染性疾病、自身免疫病、罕見病以及癌癥的預防或治療中具有廣泛的應用前景。
2021年4月，為將先進的環(huán)狀RNA技術應用于健康產業(yè)，造福社會，圓因生物正式成立。公司專注于環(huán)狀RNA技術在創(chuàng)新藥物和創(chuàng)新療法領域的研究和應用，致力于解決臨床上未被滿足的疾病需求。目前，圓因生物已建立豐富的預防性和治療性新藥產品管線，并于2021年底完成了超億元Pre-A輪融資。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00394-4
